Mei (Catherine Chan) ist kein gewöhnliches chinesisches Mädchen. Das begnadete Mathematik-Wunderkind wurde von Han Jiao (James Hong), dem Oberhaupt einer kriminellen Triaden-Vereinigung, nach Amerika entführt und dort aufgrund ihrer außergewöhnlichen Gedächtnisfähigkeiten mit einem komplizierten, streng geheimen Code betraut. Unwiderruflich gerät sie dadurch auch ins Visier der russischen Mafia. Denn der Code ist für einen prall gefüllten Safe bestimmt, den die gefährliche Untergrundorganisation für sich beansprucht. Nachdem Mei nur knapp einer erneuten Entführung entkommt, trifft sie bei ihrer Irrfahrt durch New York auf den verzweifelten Kampfsportler und Ex-Cop Luke Wright (Jason Statham), dessen Frau ebenfalls Opfer der russischen Mafia geworden ist. Intuitiv nimmt der sich des Mädchens an, um es zu beschützen. Mit der geheimen Zahlenkombination im Kopf und kampferprobtem Adrenalin in den Adern beginnt für beide ein erbarmungsloser Kampf im amerikanischen Großstadtdschungel…
Nach seinen Welterfolgen Transporter 1-3 und Crank 1-2 spielt Jason Statham nun die Hauptrolle in diesem knallharten Action-Thriller. An seiner Seite stehen u.a. Chris Sarandon (Hundstage), James Hong (Blade Runner) und Robert John Burke (Ohne Limit). Für Drehbuch und Regie ist Boaz Yakin verantwortlich, der sich als Autor mit The Punisher sowie Clint Eastwoods The Rookie etablierte und nun bei Safe – Todsicher erstmalig im Action-Genre Regie führt. Als Produzent fungiert Lawrence Bender, der u.a. Kulthits wie Pulp Fiction, Reservoir Dogs und Inglourious Basterds produzierte.