Noch immer von dem Gift Cantarella und della Roveres Angriff auf sein Leben geschwächt, beauftragt Papst Alexander VI. Kardinal Sforza eine Inquisition der Verräter, welche den Tod des Stellvertreters Christi auf Erden herbeigesehnt haben. Rodrigo Borgia will den Treulosen ihre Macht entreißen und sie endgültig aus Rom verbannen.
Catherina Sforza versucht währenddessen die bedeutenden römischen Familien zu versammeln, um Rom von der Familie Borgia zu reinigen.
Lucrezia hat damit zu kämpfen, dass ihr Verlobter Enthaltsamkeit bis zur Hochzeit geschworen hat. Zudem wachsen ihre Gefühle gegenüber Cesare und sind mittlerweile alles andere als nur schwesterlich.
Gerade erst hat Rodrigo Borgia die feige Giftattacke überlebt und schon muss er sich wieder mit seinen Widersachern herumschlagen, die sich außerhalb Roms zusammenscharren. Die italienischen Familien Orsini, Baglioni, Vitelli, Colonna und Sforza wollen ihren gegenseitigen Hass begraben, um die Borgias aus Rom zu vertreiben.
Alexander VI. weiß, welche Kardinale seinen Tod wünschten, als er durch das Gift Cantarella niedergestreckt wurde. Doch ihm fehlen die Beweise, um seine Feinde aus Rom zu vertreiben. Daher bedient er sich unorthodoxen Methoden, um Antworten zu erhalten. Die Kardinale geben ihre Macht jedoch alles andere als leicht aus der Hand.
Neben all diesen Intrigen und dem Hass wird das Band zwischen Cesare und seiner Schwester Lucrezia immer intimer. Wie bereits vermutet kommt es zu Annäherungen zwischen den beiden.
Außerdem übernimmt die Figur des Rufio, Diener von Catherina Sforza, einen immer größeren Anteil in der Serie. Ein weiterer gefährlicher Feind für die lüsterne Familie Borgia!
Episodenübersicht zu Die Borgias